• Definición de cáncer.
• Crecimiento celular.
• Carcinogénesis.

                                                 

                                          

   DEFINICIÓN DE CÁNCER.

   Se puede definir el cáncer como el crecimiento tisular producido por la proliferación continua de cc anormales con capacidad de invasión y destrucción de otros tejidos. El cáncer puede originarse a partir de cualquier tipo de cc en cualquier tejido corporal.

   El vocablo cáncer viene del griego y significa cangrejo. Galeno ya lo describía como "un tumor que se extiende por los lados mediante unas prolongaciones anormales que invaden los tejidos adyacentes. Esto se parece a las patas de un cangrejo". Durante siglos se siguió la doctrina de Hipócrates con respecto a esta dolencia: "el tratamiento mata a estos enfermos".

   En la literatura se han dado multitud de definiciones sobre el cáncer, teniendo todas como concepto común el de un crecimiento celular no controlado.

   Estas son algunas de las definiciones más significativas:

   -  Mac Callum en 1932: la diferencia esencial entre tejido tumoral y normal no es el aumento del crecimiento celular, sino la emancipación del tejido a la obediencia de las leyes que gobiernan y mantienen la actividad organizativa de los tejidos orgánicos.

   -  Ewing en 1948: una neoplasia es el crecimiento autónomo de un tejido.

   -  Willis en 1948: un tumor es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento es excesivo e incordinado con respecto al resto de los tejidos normales.

   -  S. Warren en 1948: una neoplasia es un crecimiento incontrolado de tejido.

   -  Camerin en 1952: la divergencia entre neoplasma y tejido normal es la liberación de los elementos tumorales de las leyes que gobiernan el crecimiento de los tejidos normales en todo sentido de forma de vida.

   -  Berenblumm en 1962: un tumor es un tejido celular cuyo crecimiento es permanentemente irregular, permitiendo un crecimiento progresivo.

                                                   

    La carcinogénesis o aparición de un cáncer es el resultado de dos procesos sucesivos: un aumento descontrolado de la proliferación celular que da lugar a un tumor o neoplasia, y la posterior adquisición por estas cc de capacidad invasora, lo que les permite diseminarse desde su localización natural primitiva en el organismo y colonizar y proliferar en otros tejidos u órganos.

   Si sólo se produce un aumento del crecimiento de un grupo de cc normales en su situación original en el organismo, se denomina tumor benigno.

   Cuando las cc de un tumor son capaces de invadir los tejidos circundantes o distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio sanguíneo o linfático forman metástasis.

                                              

                                         

   CRECIMIENTO CELULAR.

   El organismo está formado por distintos tipos de cc. Las cc se dividen para formar nuevas cc cuando el organismo lo necesita de una manera controlada y ordenada, por ejemplo durante la cicatrización de las heridas.

                             

   Cinética de los tejidos normales.

   Aunque desde hace muchos años se conoce como se divide una cc no se conoce todo sobre el mecanismo complejo de la regulación del crecimiento celular de los tejidos. Los tejidos normales pueden dividirse rápidamente para compensar su pérdida celular fisiológica (tejidos de proliferación rápida), dividirse más lentamente (tejidos de proliferación lenta), no dividirse en absoluto, o permanecer sin dividirse en condiciones normales manteniendo su capacidad de división ante ciertos estímulos no habituales.   La mayoría de los tejidos normales del adulto disponen de cc maduras diferenciadas funcionalmente competentes, y cc madre que sirven para proveer al tejido de cc maduras.

   La provisión de cc maduras se realiza a través de distintas fases que dan origen a cc intermedias. Esto origina que aunque la mayoría de los tejidos normales se renueven constantemente, la velocidad de renovación sea diferente de un tejido a otro, incluso de una línea celular a otra dentro del mismo tejido.

   Hay tejidos que una vez alcanzan su madurez, nunca se renuevan; otros, en cambio, proliferan sólo ante determinados estímulos (tejidos condicionalmente proliferativos), como el hígado o las glándulas endocrinas.

   De las diferentes clasificaciones posibles, la más interesante es la que agrupa a los tejidos según su cinética de renovación. Según su velocidad de renovación existen los siguientes tipos de tejidos:

   -   Tejidos de proliferación rápida: se reponen en el curso de días o de pocas semanas, por ejemplo la piel, médula ósea y mucosas.

   -   Tejidos de proliferación lenta: se reponen en bastantes semanas o meses, por ejemplo endotelio vascular o hueso.

   -   Tejidos sin renovación: no se reponen, por ejemplo las neuronas, el músculo y el cartílago.

   -   Tejidos condicionalmente proliferativos: sólo se dividen ante determinados estímulos como es el hígado y la mama.

                                        

    Los tejidos normales se disponen en los siguientes compartimentos funcionales:

   -   Compartimento de cc madre: su función es la de suplir la pérdida de cc maduras y su número se automantiene por división.

   -   Compartimento de cc proliferativas: proceden de las cc madres y se dividen para producir cc en diferenciación.

   -   Compartimento de cc en diferenciación: no se dividen, sólo se modifican.

   -   Compartimento de cc diferenciadas: son las cc definitivamente maduras y cumplen las funciones específicas propias del parénquima del tejido que las posee.

                                  

    En el organismo existen unos 200 tipos celulares diferentes. Cave preguntarse si cualquier tipo celular puede potencialmente originar un tumor. La respuesta es afirmativa, si bien en la realidad el 90% de los tumores son generados por cc epiteliales dando lugar a carcinomas. El resto de los tipos mayoritarios de cánceres son derivados de cc de tejido conectivo o muscular formando sarcomas, de la sangre originando leucemias, linfomas y mielomas y finalmente las cc del sistema nervioso que pueden formar neuroblastomas y gliomas. El que sean las cc epiteliales las más susceptibles de formar un cáncer es debido a que son las cc del organismo que durante más tiempo de la vida de un individuo mantienen su capacidad proliferativa, ya que al constituir las superficies internas y externas del organismo son las que están más expuestas a la acción de los agentes tóxicos.

                                          

   Reproducción celular.

   Las cc eucariotas dividen su núcleo en fases sucesivas y dan lugar a dos cc hijas absolutamente iguales genéticamente. En el núcleo celular existe el ADN, que lleva toda la información genética y que va a servir como director de toda la actividad celular.   Toda cc del organismo, y desde su origen, tiene los mismos genes e idéntica información genética potencial. La diferenciación posterior se debe a una serie programada de represiones y desrepresiones genéticas.

   Se modifican determinadas fracciones del ADN y estas informaciones genéticas dan lugar a la expresión genética final, lo que diferencia a un tipo celular de otro, una vez diferenciada la cc, cada tipo celular es perpetuado por herencia a lo largo de la línea celular somática a la que pertenece.

   Químicamente el ADN está formado por largas cadenas integradas por cuatro unidades de nuecleótidos. La secuencia y orden de estos nucleótidos constituye un mensaje codificado. El ADN codifica la información genética. En los mamíferos tiene una longitud equivalente a 500.000 genes, pero sólo transcribe unos 10.000 en distintas combinaciones en cada cc diferenciada.

   En la molécula de ADN pueden diferenciarse dos fracciones, una los axones que son los formadores específicos de proteínas y la otra los intrones que no son específicos pues no dan información ni van a transcribirse. Sin embargo, los intrones son específicos de las cc eucariotas o con núcleo.

   El mecanismo de formación de proteínas enzimáticas características de una cc es un mecanismo muy complejo. Si el ADN fuera igual para todas las cc y la información que transmitiese fuera la misma, todas las cc fabricarían las mismas proteínas. Pero esto no es así y por eso existe una diferenciación celular de los diversos tejidos. Existe un control sobre el aparato genético para que cada tipo celular fabrique unas proteínas específicas y en la proporción idónea. En el interior del núcleo un segmento del ADN, que se denomina gen, se transcribe en otra molécula menor y con un resto glúcido diferente en el ARN.

   El primer ARN transcrito, que ha recogido la secuencia de nucleótidos del ADN, se le denomina ARN primario. Este ARN primario ha de madurar, es decir, sufrir una serie de cortes y empalmes, es el denominado ARN mensajero o maduro, generalmente más corto. Los diferentes cortes y empalmes pueden dar lugar a varios tipos de ARN maduro y de ahí a diferente tipos de proteínas.

   La transcripción del ADN al ARN se realiza por la acción de una polimerasa, una enzima que selecciona el lugar del ADN para iniciar la síntesis de ARN primario.

   Las instrucciones de cómo ha de copiarse el ARN primario del ADN se realizan mediante una clave, leyendo los nucleótidos del ADN de tres en tres.

   El ADN consta de dos cadenas de nucleótidos, unidas entres sí por puentes de hidrógeno, a esto se le denomina complementareidad. No pueden unirse entre si dos nucleótidos cualesquiera, sino uno a uno y específicos entres sí, por ejemplo citosina-guanina o adenina-timina.

   El enzima polimerasa es la que transcribe una de las cadenas de ADN en ARN. El enzima se va desplazando por esa cadena, leyendo el triplete de los nucleótidos y colocando los complementarios, iniciándose en un extremo y terminando en el otro extremo. Al llegar al extremo final se desprende la cadena como si de una cremallera se tratase, para dar una molécula de ARN primario.

   En los animales superiores el ARN primario va a sufrir una serie de modificaciones, aún no bien establecidas. Una serie de enzimas cortan y engarzan de nuevo los restos de ARN para dar lugar a una forma estable de ARN maduro que se encuentra en el ribosoma celular.

   Algunas modificaciones del ARN maduro darán lugar a otros dos ARN, el ARN ribosómico y el ARN de transferencia.

   Los ARN ribosómicos son los componentes estructurales del ribosoma y el verdadero y final molde de la proteína a formar. El ARN de transferencia que actúa como anzuelo para colocar el aminoácido correspondiente en la cadena proteica.

   Cada aminoácido seleccionado a entrar en la cadena proteica está determinado por un codón, es decir por tres nucleótidos de la cadena de ARN mensajero. La molécula de ARN de transferencia se une al ARN maduro a través de un anticodón, o sea, un grupo de tres nucleótidos complementarios al codón, al mismo tiempo que el aminoácido seleccionado por el ARN de transferencia, y situado en uno de sus extremos para de la cadena proteica. Cada vez que avanza la cadena proteica es debido al cambio del ARN por otro diferente. Se llega, por fin, a constituirse la cadena proteica definitiva.

                                                              

                                  

   CARCINOGÉNESIS.

   En todo este complejo mecanismo de división celular y formación proteica se pueden producir toda suerte de alteraciones debidas a numerosos agentes mutágenos.

   El comienzo de una mutación a cáncer tiene lugar a nivel de la cc por modificación de su genoma que ella transmitirá a sus descendientes. Esta mutación del genoma puede desencadenar, según las circunstancias, bien una lesión precancerosa, bien una lesión benigna, bien un cáncer o no llegar a manifestarse. En el hombre no se conocen con seguridad qué factores cancerígenos serían los responsables de la iniciación o de la promoción y cuantos se requerirían para provocar una neoplasia.

   El cáncer está esencialmente caracterizado por el hecho de que una cc escapa bruscamente a las leyes de la homeostasia, bien por una deficiencia del sistema regulador de esta última, bien por exceso de un determinado estímulo, siendo la anarquía el término que verdaderamente calificaría lo que ocurre en el momento en que la cc adquiere el carácter maligno.

   Por razones no conocidas, entre las múltiples mitosis celulares que ocurren diariamente en un organismo muchas son anómalas. Una cc anormal es rechazada de inmediato por los procesos orgánicos de defensa y es eliminada, pero puede ocurrir que no sea rechazada y proliferar como tal cc anómala. La alteración celular radica en los ácidos nucleicos, capaces de adquirir y transmitir una información que determina la malignidad y esta transmisión por el ADN o el ARN puede recibir diferentes interpretaciones: una de ellas hace intervenir un virus cancerígeno que podría estar enmascarado, otras consideran que se trata de modificaciones más o menos complejas del genoma celular.

   La cc así modificada en su morfología y su fisiología adquiere nuevos caracteres transmisibles y una antigenicidad nueva que ha sido probada en estudios de tumores de animales; la antigenicidad es específica de un tumor quimio-inducido y específica del virus si el tumor es virus-inducido.

    Las mutaciones pueden ser debidas a un único factor o a la combinación de varios, el cáncer es de origen multigénico y multifactorial:

   -   Agentes físicos: rayos ultravioleta, radiaciones ionizantes, etc.

   -   Agentes químicos: antracenos, benzopirenos, etc.

   -   Agentes biológicos: virus.

   -   Herencia genética.

    Pero no todas las mutaciones son eficaces en una carcinogénesis, debido a que, sin que se conozca exactamente como ocurre, hay una serie de mecanismos que impiden la progresión de las mismas:

   -   Separación enzimática e inactivación del fragmento de ADN mutado.

   -   Reparación de cadenas de ADN monocatenarias.

   -   Replicación no programada.

   -   Reparación postreplicativa del ADN.

   -   Transposiciones del ADN por represión, desrepresión y ampliación genética.

                                    

   Oncogenes.

   Se han logrado aislar determinados compuestos proteicos con actividad enzimática que inducen al crecimiento celular anómalo. Se conocen cuáles son los genes de algunas cc que alteran la estructura normal de los compuestos proteicos y que se denominan oncogenes.

   Pero los oncogenes pueden estar presentes en una cc normal sin crear problemas, ahora bien, en un determinado momento son capaces de dar origen a modificaciones moleculares que inducen una degeneración cancerosa. Para que un oncogen actúe ha de haber elementos genéticos dominantes cuya expresión podría ser la responsable de las manifestaciones neoplásicas, es decir, que serían más fácilmente inducibles las modificaciones en su ADN. No es fácil en el laboratorio encontrar estas fracciones de ADN con carácter oncogenético.

   Como pueden los virus desarrollar un cáncer? Cuando una cc es invadida por un virus que tiene un pequeño genoma de ARN con un oncogén lleva consigo una enzima, la transcriptasa inversa, que transformara el ARN vírico en ADN. El ADN vírico, de doble cadena, se integra en el ADN celular y al seguir el mecanismos que se ha expuesto en la reproducción celular normal, se transcribe en ARN mensajero lo que va a traducirse en la formación de una proteína específica codificada por el gen que se fija a la membrana celular del huésped y fosforila proteínas. Parece ser que ésta es la primera manifestación neoplásica. Parte del ARN mensajero continuará dando lugar al genoma y proteínas para la nueva partícula vírica. No siempre un virus oncogenético es un agente neoplásico, a veces pasada la infección vírica, desaparece de la cc y no deja alteración alguna. Además, no toda mutación es eficaz en sentido de originar una carcinogénesis.

    Otras veces el virus no actúa a través de un oncogén inductor, sino que la integración del ADN vírico puede ocurrir sobre determinado lugar del genoma de la cc huesped y al modificarla da lugar a una mutación.

   Ambos mecanismos, en el fondo, no son muy diferentes, en definitiva, son una alteración en el equipo genético que da lugar a la producción de proteínas anormales.

   Todaro y Huebner sugieren que el oncogén vírico constituye parte del ADN de todas las cc normales, posiblemente por infecciones víricas en los primeros estadios de la evolución celular. Estos oncogenes estarían inactivos, pero podrían activarse por una agente carcinogénico. Si esto es así se podría buscar el oncogén en el ADN de las cc normales lo es que es extremadamente difícil.

    El hecho es que una cc normal que está cumpliendo regularmente sus funciones, en determinado momento sufre un cambio crítico. A partir de ese momento, obedeciendo a una orden interna, haciendo caso omiso a estímulos externos que regulan el crecimiento celular, creará una serie de cc hijas con idéntica deformación. ¿Dónde está el motor inicial de esta transformación? Ya se ha expuesto el rol de los oncogenes, dichos genes se activan de los protooncogenes, y una vez activados, conducen a la iniciación o transformación cancerosa.

                                     

   Cinética de los tumores.

   Un tumor se compone de los siguientes tipos de cc:

   -   Células proliferativas: contribuyen al aumento de volumen tumoral, formando la denomina fracción de crecimiento.

   -   Células no proliferativas: no contribuyen a la fracción de crecimiento, pero si al volumen y peso tumoral.

                                                              

    Para comprender el desarrollo de un tumor deben definirse los siguientes parámetros:

   -   Fracción de crecimiento: formado por el conjunto de cc tumorales que proliferan.

   -   Tiempo intermitótico: es el tiempo que tarda una cc desde que finaliza una mitosis hasta que termina la siguiente.

   -   Fracción de pérdida celular: es el conjunto de cc tumorales que se eliminan en un tiempo determinado.

   -   Tiempo de doblamiento: es el tiempo que tarda un tumor en doblar su volumen desde un momento determinado.

   -   Tiempo de doblamiento potencial: es el tiempo que previsiblemente tardaría un tumor en doblar su volumen si no existiera pérdida celular.

                           

   Crecimiento de un tumor.

   Aunque todos los tumores malignos pueden incluirse en el grupo de tejidos de proliferación rápida existen importantes diferencias en el crecimiento entre unas estirpes y otras y dentro de la misma estirpe según las condiciones de evolución.

   Las principales características cinéticas que influyen en el crecimiento de un tumor pueden resumirse en dos parámetros esenciales: la producción de nuevas cc y la pérdida de cc antiguas. La diferencia entre ambas determina el crecimiento neto de la masa tumoral.

   El crecimiento de un tumor puede adoptar distintas maneras. Estas formas de crecimiento se pueden representar por distintos modelos, dos de los cuales tiene un especial interés por su aplicación clínica: crecimiento exponencial y crecimiento gomperiziano.

   Crecimiento exponencial. Supone que cada cc tumoral se divide definitivamente sin experimentar ninguna pérdida celular a lo largo del crecimiento. Cada cc originaría a dos cc y éstas a cuatro cc y así sucesivamente. La función que representa este tipo de crecimiento es una exponencial de base 2. El número de cc en un momento dado es N=2, siendo N el número total de cc y n el número de divisiones a partir de una sola cc.

   En la representación semilogarítmica, el Td, que por definición en este modelo es constante, puede definirse como la diferencia entre dos tiempos cualesquiera cuyo respetivos volúmenes sean uno el doble del otro. En la recta representada, el tiempo necesario para crecer una década (multiplicar por 10 el número de cc) es de 3´32 Td.   El crecimiento de un tumor sólido en humanos raramente se ajusta a un modelo exponencial. Se supone que éste se puede dar en los primero doblamientos, al ser óptimas las condiciones para proliferar, pero poco después se observa un progresivo enlentecimiento del crecimiento con el consiguiente aumento del tiempo de doblamiento. La función que mejor representa esto último es la llamada gomperiziana.

   Crecimiento gomperziano. Consiste en una exponencial creciente a la se supone otra exponencial decreciente, lo que hace que el Td aumente exponencialmente a lo largo del período de observación. Generalmente el modelo que mejor se ajusta al crecimiento de un tumor sólido es un crecimiento exponencial seguido de un crecimiento gomperiziano que abarca la mayor parte de su evolución, aumentando así progresivamente el Td del tumor. Se sugiere que la causa de la pérdida del crecimiento exponencial sería el desarrollo de áreas necróticas en el tumor y a la mala vascularización tumoral.

   Aparte de las diferencias en su evolución derivadas del momento de la historia natural de un tumor, también existen amplias diferencias en la forma de crecimiento según la estirpe histológica del tumor. Así, en los tumores experimentales se distinguen dos grandes grupos en función de las características de crecimiento: carcinomas y sarcomas.

   Los carcinomas experimentales se caracterizan por tener un tiempo de doblamiento mucho mayor que los sarcomas, a causa fundamentalmente de su mayor proporción de pérdida celular. Así mismo se ha descrito una mayor correlación entre Ti y el Td en los sarcomas que en los carcinomas, esto es, que en los primeros una duración corta del ciclo celular se correlaciona por lo general con un Td más corto, cosa que en el caso de los carcinomas es mucho menos válida. En el caso de los tumores experimentales es la fracción de pérdida celular la que explicaría la diferencia en el Td entre los carcinomas y sarcomas, pues la Fc y el Ti varían poco entre ambos.

   Esta afirmación es contradictoria con la observada en los tumores humanos, en los que el principal parámetro que influye en el Td es la Fc y no la Pc. En los tumores humanos los linfomas no Hodgkin, los teratomas y los sarcomas crecen más rápido que los carcinomas y, dentro de ellos, los epidermoides lo hacen más deprisa que los adenocarcinomas.

   El Td es el parámetro más importante para el clínico, pues nos da una idea precisa de la evolución clínica del tumor, es decir, desde que el tumor se vuelve clínicamente detectable, alrededor de 1 gr de peso, hasta que produce la muerte del huésped, se supone que como máximo cuando alcanza un Kg de peso. Es importante señalar que esta fase puede representar sólo las ultimas 10 divisiones de las 40 que se supone efectúa el tumor en toda la historia natural para poner de manifiesto que los actuales tratamientos oncológicos sólo aprovechan un mínimo de los fenómenos potencialmente explotables.