ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS DE LAS GLÁNDULAS SALIVARES

ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS DE LAS GLÁNDULAS SALIVARES

TEMA 79.2º.-PATOLOGÍA DE LAS GLÁNDULAS SALIVARES



- Dr. Jesús Gª Ruiz.
79.2ª.7 ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS DE LAS GLÁNDULAS SALIVARES.


Síndrome de Mikulicz.
Sarcoidosis.
Síndrome de Gougerot Sjögren.


SÍNDROME DE MIKULICZ - LESIÓN LINFOEPITELIAL BENIGNA.
La primera descripción clínica realizada de este síndrome por el cirujano alemán Johann Mikulicz fue en 1888, siendo publicada por la Sociedad Médica de Koningsberg como el primer caso conocido de tumores múltiples de las glándulas salivares y de sus glándulas vecinas. La enfermedad fue descrita como una tumefacción simultánea de las glándulas con estructura salivar afectando a las glándulas salivares y lagrimales. La describe como un proceso de evolución lenta e insidiosa, no mostrando signos inflamatorios. Hay dos datos que ayudan al diagnóstico: tumefacción poliglandular y ausencia de infección conocida, intoxicación, enfermedad hemática o ganglionar. En su época, Mikulicz comunicó que el factor etiológico era una infección crónica desconocida que afectaba selectivamente a las glándulas del sistema salivar y lagrimal. Describe que el sustrato anatomopatológico de esta enfermedad es una infiltración linfocitaria y conjuntiva periacinosa que conduce a una autentica esclerosis del tejido conjuntivo glandular. Muchas publicaciones posteriores sobre esta enfermedad no se corresponden con la primera descripción hecha por Mikulicz. Desde su descripción se denominó enfermedad de Mikulicz a todo aumento de tamaño bilateral de las glándulas salivares, incluyendo los producidos por la tuberculosis, sarcoidosis o incluso linfomas. Luego ya se fue relegando el término quedando reservado para aquellos casos de causa desconocida. En la actualidad el término es tan ambiguo que se ha propuesto desterrar su uso.
Esta enfermedad hoy se conoce como Lesión Linfoepitelial Benigna (LLB), término que fue propuesto por Godwin en 1952.

Patogenia.
Es controvertida. Se han sugerido procesos infecciosos (virus de Epstein-Barr) o parásitos locales, lesión primaria del sistema ductal salivar con infiltración linfocitaria secundaria. o lesión primaria linfoide que incidentalmente puede afectar a las glándulas salivares.
Actualmente mediante métodos inmunohistoquímicos se sugiere una patogenia mediada inmunológicamente, sin encontrar diferencias entre la LLB y el G.S.

Clínica.
Generalmente se presenta en adultos si bien se ha publicado algún caso en niños.
Se muestra por una tumefacción lenta y progresiva de las glándulas salivares fundamentalmente de las mayores y de las lagrimales. La hipertrofia es moderada, difusa y asimétrica. Es posible la participación de las glándulas salivares menores. La sialomegalia no es dolorosa y se acompaña de sequedad bucal y disminución de la sequedad lagrimal.
No se acompaña de adenopatias ni esplenomegalia pues si lo hiciese ya se prodría descartar una enfermedad de Mikulicz. El cuadro clínico que aparece es similar al del síndrome de G.S. en las formas seudotumorales, a la sarcoidosis, a una hemopatía maligna como un linfoma no Hodgkin, leucemia aguda o una linfoadenopatía angioinumoblástica pero en tal caso con participación ganglionar.
En alguna ocasión aparece asociada a otras patologías como adenomas, sialolitiasis e inflamaciones granulomatosas. Existe una asociación con neoplasias malignas. Es posible la transformación a linfoma o carcinoma, con una evidencia de linfoma en un 5-10%.

Pruebas complementarias.
Ninguna técnica prorvee de resultados específicos, aunque suministran información acerca del carácter reactivo o neoplásico lesional.
- Sialografia: muestra un punteado sialectásico difuso nada específico, que incluso puede aparecer en el 10-15% de la población normal. En este caso los medios de contraste acuosos, aunque pueden ser relativamente insensibles, proporcionan una mayor utilidad para distinguir una LLB unilateral frente a una neoplasia.
- Gammagrafía: en pacientes con LLB, la captación del trazador por las glándulas salivares está disminuida y la secreción de éste en la saliva esta retardada o ausente.
- Ecografía: revela una disminución en la ecogenicidad glandular parotídea en la mayoría de pacientes con LLB.
- TC y RM: si se sospecha una neoplasia la RM es la técnica de imagen adecuada por su mayor resolución en tejidos blandos; sin embargo, si es probable una causa inflamatoria, la TAC con contraste I.V. es la primera elección. Las imágenes con ambas técnicas son de heterogeneidad glandular.

Diagnóstico.
Las pruebas complementarias son orientativas y la biopsia puede ser definitiva.
La PAAF puede detectar cc epiteliales raras entre una población mixta de linfocitos e histiocitos, hallazgos poco específicos que pueden encontrarse tanto en linfomas como en glándulas normales o en otras formas de sialadenitis crónicas, pero el material que suministra si que puede ser útil para un examen con marcadores clonales inmunohistoquímicos.

Tratamiento.
Los tratamientos médicos a base de antibióticos y antinflamatorios solo se utilizan en los brotes agudos que pueden jalonar la evolución.
También se ha utilizado la radioterapia en dosis antinflamatorias, pero ésta podría ser responsable de una ulterior degeneración.
La forma tumoral de LLB se trata mediante cirugía con biopsia extemporánea, para diferenciarla de tumores de otra naturaleza.


SARCOIDOSIS.
Enfermedad sistémica de etiología desconocida, también es conocida como enfermedad de Vencer-Boeck-Schaumann.
Macroscopiamente raramente da manifestaciones en las glándulas salivares.
Hitológicamente puede observarse afectación glandular salivar en un 2-6% de los casos, siendo las localizaciones más frecuente la endotorácica y la ganglionar..
Puede ser uni o bilateral. Se diagnostica por la aparición de la enfermedad en otras localizaciones sobre todo la pulmonar y cutánea, cutirreacción a la tuberculina negativa y finalmente la biopsia, la cual puede realizarse de las glándulas labiales accesorias o de la parótida.

Histologia.
En la PAAF, al igual que en otras lesiones granulomatosas tipo tuberculosis, o en la toxoplasmosis, se obtienen frotis muy ricos en material linfoide y grupo de cc epitelioides que pueden estar acompañadas de cc gigantes multinucleadas.
La histología es similar para todas las formas clínicas de sarcoidosis salivar, incluso para el típico síndrome de Heerfordt. Se trata de una lesión granulomatosa compuesta por múltiples nódulos frecuentemente confluentes, constituidos de numerosas cc epitelioides, cc gigantes de tipo Langhans y a veces con una corona linfocitaria periférica sin necrosis. Las cc multinucleadas pueden contener algunas microcalcificaciones o estar en contacto con microlitos. También se puede producir una esclerosis colágena y a veces con placas hialinas. En algunos casos, en la biopsia parotídea se visualizan en el seno del granuloma algunos canales y algunos acinos atróficos. Con frecuencia están también afectados los ganglios linfáticos yustaparotídeos.
En muchos casos es imposible diferenciar histológicamente la sarcoidosis de la tuberculosis exclusivamente folicular y sin necrosis.
Macroscópicamente se caracteriza por una afectación multifocal. En la parótida el proceso se inicia en el tejido glandular pero en algún caso raro puede hacerlo en los ganglios intraparotídeos.

Clínica.
Edad: lo más frecuente es la aparición entre los 30-50 años.
A veces el paciente padece ya la enfermedad en otras localizaciones y el comienzo de una deformidad parotídea revela esta nueva localización. En estos casos se ha de proceder a la búsqueda de otras localizaciones silenciosas.
Las manifestaciones parotídeas de la sarcoidosis fueron esquematizadas por Giraud, Guibert y Guerrier de esta forma:
- Síndrome de Heerfordt.
- Forma lácrimo-salivar produciendo un síndrome de Mikulicz.
- Forma parotídea pura, casi siempre bilateral.
Se podrían añadir las formas silenciosas o inaparentes.

Síndrome de Heerfordt.
Es patonogmónico de la sarcoidosis y de aparición excepcional. Unilateral, de instauración lenta y progresiva pero a veces puede hacerlo de forma rápida y brutal, simulando una parotiditis infecciosa. La glándula aparece como una hipertrofia difusa, dura, elástica, no dolorosa. La piel que la recubre es normal. La papila del Sténon es normal y el masaje de la glándula hace salir una saliva clara y poco abundante. Es posible que además estén afectadas otras glándulas salivares, lo que debe de ser siempre investigado. La evolución de esta hipertrofia es variable, habitualmente puede desaparecer sin tratamiento para poder reaparecer algunos años más tarde.
En este síndrome puede asociarse una localización ocular. Se trata de una iridociclitis. Esto ensombrece el pronóstico pues afecta a la agudeza visual y puede ser origen de glaucomas secundarios.
Puede aparecer además, como manifestación de tipo nervioso, una PF periférica normalmente parcial y que cede con tratamiento médico.

Forma lácrimo-salivar.
Se manifiesta como un síndrome de Mikulicz, por lo que en el momento actual se tiende a separar ambos procesos como entidades diferentes.
Asocia una hipertrofia lagrimal bilateral, que primero produce una deformidad del ángulo externo del párpado superior para luego producir una tumefacción progresiva de la totalidad del párpado. Se produce una hipertrofia de las glándulas salivares, sobre todo de las parótidas que toman un aspecto idéntico a como ocurre en el síndrome de Heerfordt. La afectación bilateral del resto de las glándulas salivares puede ser menor.
Un síndrome de Mikulicz excepcionalmente es sarcoidósico y hace siempre sospechar un linfoma maligno o una hemopatía.

Forma parotídea pura.
La parótidomegalia es lo mas frecuente que sea bilateral y asimétrica. Aparece de forma lenta y progresiva. Es indolora y elástica. Su superficie presenta micronódulos dando una sensación granulosa. La piel de recubrimiento está intacta. La papila del Sténon es normal y el masaje de la glándula deja salir una saliva clara pero escasa.
La diferenciación entre una forma puramente parotídea y una adenopatia intraparotídea es muy difícil.
Estas formas raramente son la única localización corporal del proceso y así se asocian en muchos casos de otras localizaciones de sarcoidosis, en particular pleuro-pulmo-bronquiales que permiten fácilmente orientar el diagnóstico.
En estas formas puramente parotídeas son en las que tiene más interés las pruebas complementarias de las glándulas: sialografía, escintigrafia y biopsia salivar.
Sialografía parotídea: las imágenes en fase de repleción muestran que el canal de Sténon es normal y el parénquima puede todavía aparecer normal, o bien puede mostrar pequeñas colecciones de contraste repartidas uniformemente por toda la glándula, como signo de las primeras lesiones acino-canaliculares. La opacificación parenquimatosa punteada se va haciendo con la evolución más evidente. Hay un aumento uniforme del parénquima que objetiva la tumefacción glandular, si bien a veces, puede ser una aumento circunscrito producido por una adenopatia. Siempre la opacificación del parénquima acino-canalicular está muy acentuada, no es homogénea, finamente punteada, a veces manchada en contraste con la nube acinosa homogénea y poco densa de una glándula normal. Esta imagen peculiar de opacidad punteada y no homogénea corresponde a la desdiferenciación de los acinis, a la dilatación canalicular y al infiltrado linfocitario que dislacera los lóbulos acinosos. Además, la imagen de los canales eferentes tiende a desaparecer, lo que podría explicarse por la compresión ejercida por el parénquima tumefacto. La fase de evacuación está retardada y en ella se acentúa el aspecto punteado o en manchitas de la glándula.
La escintigrafia con tecnecio 99 muestra un déficit moderado de la actividad en las glándulas afectadas e incluso en el resto.
La biopsia labial se hará siempre, sea cual sea la localización clínica del proceso. Cuando hay afectación parotídea es muy interesante su biopsia.

Formas silenciosas o inaparentes.
Se trata de formas de afectación de las glándulas salivares no manifestadas, por lo que es se plantea como interesante realizar biopsia sistemáticamente de las glándulas labiales ante todo caso de sarcoidosis. En un cierto número de casos se aprecian anomalías histológicas.

Otros exámenes complementarios pueden realizarse con el fin de buscar otras localizaciones de la enfermedad, alcanzar un diagnóstico si es todavía necesario y poder emitir un pronóstico.
Existen una serie de pruebas complementarias no específicas, pero cuya concordancia constituye un argumento a favor del diagnóstico:
- Negatividad de la reacción tuberculina.
- Aumento de la VSG con hipergammaglobulinemia.
- Intradermoreacción de Kveim, si bien es de poca fiabilidad.
- Hipercalcemia.
- Como último recurso insistir en la importancia de la biopsia parotídea.

Evolución y tratamiento.
La evolución espontánea de la sarcoidosis salivar es habitualmente favorable produciéndose una regresión o desaparición de la misma.
La corticoterapia solo está indicada cuando además de la localización salivar se asocian otras localizaciones importantes en otras vísceras. Ahora bien, la corticoterapia acelera la normal evolución favorable espontánea de las manifestaciones salivares.


SÍNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN. (G.S.)
Se trata de un síndrome de origen autoinmune que tiene un importante interés para el ORL, sobre todo por sus formas seudotumorales.
Fue descrito en 1933 por H. Sjögren y durante mucho tiempo se ha considerado caracterizado por:
- Querato conjuntivitis seca.
- Xeroftalmia.
- Enfermedad del tejido conjuntivo.
La presencia de estos tres elementos es suficiente para confirmar el diagnóstico.
El síndrome seco puede aparecer de forma aislada, pero con frecuencia, como en un 30% de los casos, se manifiesta asociado a otras conectivopatías, siendo la más frecuente la poliartritis reumatoide, al punto que muchas veces se habla de poliartritis reumatoide con un G.S asociado.
La sequedad está producida por una disminución de la secreción de las glándulas exocrinas: boca y ojos están siempre afectados, pero también las fosas nasales, la faringe y el esófago. Si bien esta sequedad constituye un signo importantísimo de este síndrome, no es un criterio suficiente para afirmar que se trata de un G.S.
La infiltración linfocitaria de las glándulas constituye el sustrato anatómico de este síndrome. Se trata de una autentica invasión linfocitaria que asocia anomalías de la inmunidad celular y humoral, lo que permitir definir al G.S. como una linfocitosis exocrina de base desinmunitaria.

Anatomía patológica.
Desde el punto de vista histológico se trata de una infiltración linfocitaria y plasmocitaria inicialmente situada de forma pericanalicular y que, poco a poco, se va haciendo difusa pero concentrándose en forma de nódulos, pudiendo entonces presentar centros claros. Los acinis se atrofian. Sin embargo el epitelio de los canales distales prolifera haciéndose poliestratificado, con una gran reducción de su luz que queda virtual. Esta hipertrofia se denomina mioepitelial por la participación de cc mioepiteliales en esta hiperplasia. Los islotes celulares pueden aparecer centrados por una sustancia hialina posiblemente producida por las cc miopeiteliales.
En ciertos casos, a nivel de la parótida, puede observarla imagen de una infiltración celular linfoplasmocitaria masiva, persistiendo solo algunos canales con borde epitelial pluriestratificado y habiendo desaparecido casi por completo los acinis, este aspecto histológico puede plantear problemas de diagnostico diferencial con una proliferación linfoide tumoral.
La afectación de las glándulas salivares afecta todos los grupos glandulares, no solo a los principales.
La sencillez de la biopsia labial ha hecho que éste sea uno de los elementos de rutina en el diagnóstico del síndrome de G.S. No obstante, en algunos casos, el examen que permite realizar esta biopsia es tan solo el de una o dos glándulas con lo cual no podemos llegar a conclusiones definitivas, ya que la afectación histológica de una glándula accesoria a otra puede variar mucho en su aspecto e intensidad, así puede predominar la atrofia y la fibrosis siendo signo de una lesión antigua. Por esto, algunas veces, se ha de recurrir a la biopsia parotídea, glándula en la que además las lesiones son más precoces y más acentuadas. La biopsia de la parótida se realiza tal y como lo propuso Hosxe por incisión subtragueal para no correr riesgo de lesionar el NF o de fístula parotídea extrayendo un poco de tejido superficial.
No obstante, cave reseñar, que las lesiones linfoepiteliales se reparten de forma desigual dentro de una misma glándula.
Los hallazgos biópsicos han sido clasificados por Chisholm en cinco grupos, según la intensidad y topografía del infiltrado mononuclear, olvidando otros datos de interés como la atrofia del parénquima glandular, los cambios en los canales y la fibrosis intersticial. El estadio IV se corresponde claramente con un síndrome de G.S.

Clínica.
El síndrome de G.S. habitualmente aparece en mujeres a partir de los 45 años (90% de los casos), si bien se han descrito casos en más jóvenes. Se admite la proporción 10 mujeres por un hombre.
La clínica viene determinada por la disminución de las secreciones exocrinas.
La asialia o hiposialia de tipo crónico. Esta puede ser total, produciendo una sequedad tan importante que constituye una autentica enfermedad por las consecuencias sobre la mucosa bucal. Esta sequedad produce un recubrimiento mucoso blanquecino que se pega al depresor lingual. Puede aparecer una glositis eritematosa depapilante o un muguet que puede hacerse crónico. Pueden producirse caries dentales muy evolucionadas debido en parte a la bajada del pH bucal, lo que fácilmente puede ser constatado con un peachímetro.
Para objetivar la disminución de la secreción salivar se puede colocar un terrón de azúcar en la lengua comprobando si en unos 3 minutos se ha desecho.
La expresión de las parótidas y submaxilares a penas consigue sacar algo de saliva y ésta tiene aspecto lechoso.
Los ojos presentan una xeroftalmia que suele ser referida espontáneamente por el paciente. Puede ser objetivada mediante el test de Schirmer (Temas Oído: Patología del Nervio Facial) que es positiva cuando la secreción lagrimal es menor de 5mm en 5 minutos. Este déficit lagrimal puede producir una queratoconjuntivitis que puede ser objetivada mediante el examen con biomicroscopio tras instilación de fluoresceína en los ojos para colorear las posibles erosiones.
La sequedad afecta también al resto de las mucosas de la esfera ORL, fosas nasales y faringe, lo que clínicamente pasa a un segundo plano ante la importante hiposialia.
La tumefacción de las glándulas salivares es un dato inconstante y muy variable, así en el G.S. puede aparecer entre el 3-50% de los casos. Cuando hay sialomegalia lo más frecuente es que afecte a las parótidas y con menor frecuencia a las submaxilares. Es indolora y el aumento de tamaño es global pero no siempre homogéneo.

Pruebas complementarias.
Son fundamentales para confirmar o rechazar el diagnóstico. Permiten descubrir si existen otras conectivopatías asociadas.
Analítica: VSG y dosificación de gammaglobulinas
Ac no específicos de órganos: factor reumatoide, factor Haserick, Ac SS-A (anti-Ro), SS-B (anti-La), SS-C que reacción con Ag nucleares solubles fijando el complemento.
Ac específicos de órganos: son inconstantes los anticuerpos antitiroideos.
Tuberculina: puede ser positiva como consecuencia de anomalías del comportamiento inmunitario de los linfocitos. También se puede observar estas anomalías mediante el test de transformación e inhibición de los linfocitos.
Inmunoglobulinas salivares: solo la Ig A se encuentra en la saliva. En el G.S. aparecen además en la saliva IgG e IgM, lo que ha de considerarse como patológico. La dosificación de inmunoglobulinas en la saliva es un método simple, muy sensible y nada incómodo para el paciente que permite el diagnóstico incluso en las formas de comienzo.

La PAAF: las extensiones recuerdan a la de los ganglios linfáticos reactivos con linfocitos maduros, inmunoblastos, macrófagos y plasmocitos. Muy ocasionalmente pueden verse nidos aislados de cc mioepiteliales y ductales. También puede obtenerse material líquido, si la glándula es quística, en el seno del cual aparece la población linfoide descrita. Puede ser difícil diferenciar la existencia de un linfoma, para lo cual es útil el estudio inmunohistoquímico de la cc linfoides, así como la homogeneidad de la población linfoide que orienta hacia el diagnóstico de linfoma.

La sialografía: en las primeras fases de la enfermedad la imagen es normal pareciendo luego pequeñas colecciones de contraste repartidas uniformemente por toda la glándula: opacificación parenquimatosa punteada. Estas imágenes corresponden a la diferenciación canalicular de los acinis y a la dilatación de los canalículos.
En una fase más avanzada el punteado se va haciendo de mayor tamaño y muestra unos contornos borrosos: sialectasias globulares. Aparecen imágenes de extravasación del lipiodol lo que traduce importantes lesiones en las paredes de los canales. Estas imágenes han de diferenciarse de las que se producen por falsas rutas al cateterizar o de las observadas en los tumores malignos. Los conductos periféricos pueden no verse. Finalmente las colecciones de contraste aumentan de tamaño y adquieren una morfología irregular, los conductos centrales muestran dilataciones y estenosis.
Cuando la sialografía muestra imágenes en bolitas con dilataciones de los canales eferentes corresponde a formas infecciosas o seudotumorales.

La escintigrafía no es una prueba que se realice de forma rutinaria pero puede aportar datos interesantes para el diagnóstico. Se podrá apreciar un déficit global en la captación y excreción relacionado con la afectación parenquimatosa. Existe una relación directa entre las anomalías escintigráficas y el grado de seroftalmia. Esta prueba sirve de orientación para el pronóstico y ayuda a controlar la eficacia de un tratamiento.

Formas clínicas.
Los síndromes secos pueden presentar aisladamente durante mucho tiempo de su evolución, denominándose entonces primarios, pero en otros casos evolucionan asociados a una poliartritis reumatoidea, o a otras conectivopatías, o a otras enfermedades sistemáticas, formando así formas clínicas peculiares, y denominándose secundario:
- Poliartritis reumatoide.
- Lupus eritematoso diseminado.
- Esclerodermia, que aparece en el 2-10% de los G.S.
- Polimiositis, periarteritis nodosa: estas solo excepcionalmente.
Estos cuadros clínicos conllevan dos afecciones diferentes y no son clasificables. Se trata de los llamados síndromes de acabalgamiento o conectivopatías mixtas. Entres estas formas difusas se ha descrito el denominado síndrome de Sharp con características clínicas y biológicas peculiares y con un pronostico relativamente bueno.

Evolución.
Es lenta. El síndrome clínica y biológicamente se va desarrollando durante años. El infiltrado linfocitario puede extenderse a todas las glándulas exocrinas afectando a las vías respiratorias, esófago, estómago y mucosas genitales.
Se puede producir una estabilización en la evolución con o sin tratamiento
Se ha descrito la aparición de hemopatías linfoides en pacientes de G.S. tras varios años de evolución. Puede tratarse de pseudolinfomas con infiltración linfomatosa extraglandular de tipo benignos con linfocitos sin atípica celular mayor. Pero también puede tratarse de linfomas malignos auténticos: inmunoblastosarcoma, enfermedad de Waldeström, leucemia linfoide crónica. La transformación maligna estaría favorecida por irradiación parotídea o tratamiento de inmunosupresión.

Tratamiento.
Es muy difícil de protocolizar.
Los sialogogos solo son eficaces al comienzo del cuadro, cuando todavía persiste una cierta cantidad de parénquima funcional.
Cuando ya se ha producido una infiltración linfocitaria importante solo es eficaz el tratamiento médico con inmuno-supresores. Presenta los riesgos propios de la neutropenia y favorece la transformación de esta enfermedad en un linfoma maligno.
Los cuadros infecciosos mejoran con el lavado antibiótico de los canales.
Cuando se produce una hipertrofia glandular importante con brotes infecciosos recurrentes, se plantea el tratamiento quirúrgico. La parotidectomía superficial soluciona poco pues persiste la asialia y no frena el proceso general que conlleva el G.S..

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