FISIOPATOLOGÍA DE LA ALERGIA ORL

FISIOPATOLOGÍA DE LA ALERGIA ORL




TEMA 41 – ALERGOLOGÍA OTORRINOLARINGOLÓGICA


Dr. Jesús Gª Ruiz..



41. 3 FISIOPATOLOGÍA.


La RA se ha enmarcado siempre dentro de la enfermedad atópica. En su fisiopatología hay múltiples mecanismos implicados siendo el factor desencadenante una reacción de hipersensibilidad de tipo I típica, seguida de una respuesta de tipo inflamatorio.
Se pueden considerar en el mecanismo fisiopatológico tres fases:

1. Fase de sensibilización.
También se la denomina de hipersensibilización o de producción de IgE. Durante esta fase el individuo entra en contacto con el alérgeno que se encuentra en su entorno mediante la inhalación o absorción de pequeñas cantidades del mismo El Ag, una vez en contacto con la mucosa correspondiente (nasal o gástrica), penetran a través de ella. La nariz va a actuar como un filtro para las sustancias inhaladas, de modo que las de mayor diámetro se van a depositar en las vías aéreas superiores y las de menor diámetro pueden salvar este filtro y llegar hasta las vías inferiores. Esta es la razón por la que se explica como los granos de polen provocan síntomas nasales y las esporas de hongos, que son de un tamaño más pequeño, síntomas bronquiales.

Antes de atravesar la mucosa, el Ag, se va a encontrar con una primera barrera que es la IgA secretora, ésta tiene una gran importancia en la eliminación de sustancias extrañas. A este respecto existe una teoría, de discutida credibilidad, que propugna la existencia en los individuos atópicos de una deficiencia de IgA cuantitativa o cualitativa
Una vez que se ha desencadenado la reacción alérgica, se produce un aumento de la permeabilidad de la mucosa por apertura de los demosomas intercelulares, lo que será un factor facilitador en la absorción de todo tipo de sustancias. Para que se produzca reacción alérgica el alergeno ha de ser absorbido en cantidad suficiente para desencadenarla.
Las partículas depositadas en la mucosa nasal van a permanecer en contacto con la misma de 10 a 20 minutos, siendo luego eliminadas por el sistema mucociliar y deglutidas. A nivel de las vías inferiores esta misma limpieza se realiza más lentamente. Esta vía final gastrointestinal para todas las partículas alergénicas, induce a pensar en la posibilidad de que el aparato digestivo participe en la sensibilización.
El alergeno, si consigue atravesar la barrera mucosa, es captado por el macrófago para su eliminación fagocitaria y por las cc presentadoras de Ag (APC) para su eliminación inmunológica. Las APCs procesan el Ag y lo presentan sobre su superficie en forma de péptidos. El Ag es presentado a los linfocitos T. Los linfocitos T tienen la capacidad de reconocer específicamente al Ag mediante un receptor denominado receptor de la cc T (TCR). La unión del Ag con el TCR linfocitario produce la activación del linfocito T.
Existen dos subpoblaciones de T cooperadores, los TH1 y los TH2, existiendo una dicotomía entra ambas poblaciones ya que linfocinas TH2 inhiben funcionalmente a los TH1 y viceversa.
El linfocito T una vez activado ejercen su acción mediante la producción, por parte de los TH2, de una serie de factores solubles denominados citocinas o citoquinas (interleucinas) que activan a los linfocitos B. Esta activación del linfocito B hace que se transforme de cc B madura en reposo a cc plasmática productora de IgE específica para el alergeno y a cc B memoria. Sólo un pequeño número de linfocitos B podrá transformarse en cc plasmáticas productoras de IgE, serán en cada caso los que posean receptores específicos para el Ag responsable del cuadro alérgico.

En este punto consideramos de interés saber que son las citoquinas. En un principio se creyó que estos péptidos eran derivados de los linfocitos exclusivamente, por lo que se les denominó linfocinas. Se ha demostrado que pueden estar producidos por casi cualquier cc y modulan la función de prácticamente todos los tipos celulares, al tiempo que ayudan a regular la respuesta inmune. No son Ag-específicos pero pueden ser estimuladas por los Ag. Algunas de ellas tienen carácter proinflamatorio e inducen la expresión de moléculas de adhesión para las cc endoteliales. Las moléculas de adhesión son necesarias para el paso de los leucocitos circulantes hacia los tejidos. Las más importantes son el interferon, el factor estimulador de colonias, el factor de necrosis tumoral y el grupo de las interleucinas.
La interleucina 4 estimula a los linfocitos B por lo que induce la producción de IgE. Promueve la síntesis por parte del endotelio vascular de moléculas de adhesión, lo que favorece aún más el reclutamiento de eosinófilos, dando lugar al fenómeno de inflamación mínima persistente. Las moléculas de adhesión son además necesarias para el paso de los leucocitos circulantes hacia los tejidos.
Interleucina 3 estimula la maduración de los mastocitos.
Interleucina 5 presenta propiedades selectivas sobre los esoinófilos estimulando su maduración, activándolos y aumentando su supervivencia.
Interferón gamma, bloquea la IgE..

Varios estudios han demostrado que los individuos atópicos tienen incrementada su capacidad para producir IgE. Diversas hipótesis se han planteado para explicar estos hechos, refiriéndose a un déficit en la función de control de la célula T sobre la producción de IgE, también se ha sugerido una mayor secreción de ciertas citoquinas (IL.-4) en detrimento de otras (IFN-gamma), o lo que seria lo mismo a un desequilibrio en la población de linfocitos T (TH1/TH2) a favor de las respuestas de los linfocitos TH2.
Esta función de las dos poblaciones de linfocitos T cooperadores ha sugerido una explicación de la mayor prevalencia de enfermedades atópicas en países desarrollados denominada hipótesis de la “higiene”. Según está hipótesis en la población de los países desarrollados habría una menor estimulación de la respuesta TH1 durante la temprana infancia, debido a una menor incidencia de infecciones, tales como sarampión, tuberculosis, hepatitis, etc, lo que condicionaría una mayor predisposición para respuesta tipo TH2.

El Ac-IgE espera en la superficie de los mastocitos a que se produzca el contacto con el alergeno. Cuanta más IgE se haya producido para a un Ag determinado, habrá una mayor concentración sobre la superficie del mastocito lo que facilitará la activación del mismo por ese Ag. En la RA las reaginas se fijan más en los mastocitos/basófilos situados en la mucosa nasal.

2. Fase efectora.
Una vez que el individuo está sensibilizado frente a un alergeno, la nueva entrada del mismo va a desencadenar su reacción frente a la IgE específica. La interacción entre ambos se produce por la unión de dos moléculas de IgE con un Ag. Este proceso de unión puede ser favorecido por fármacos (narcóticos, hormonas e insulina) y por fracciones del complemente C3a y C5a. Tras el acoplamiento Ag y Ac en la superficie del mastocito/basófilo, se envía una señal a su membrana y a su citoplasma que desencadena una serie de complicadas reacciones enzimáticas-bioquímicas:: proceso de activación celular. Los granos se desestructuran, aumentan de tamaño y se desplazan periféricamente hasta la membrana celular del mastocito y al entrar en contacto con ella vierten su contenido al exterior en un proceso de exocitosis. La membrana mastocitaria sufre una alteración de su permeabilidad, lo que facilita la degranulación del citoplasma y la liberación de los mediadores químicos contenidos en sus gránulos. En la RA los mediadores químicos liberados son los propios de la reacción hiperérgica de tipo I, que pueden ser detectados libremente a los pocos segundos de la activación celular.
Una de las características propias del individuo atópico es, que cuando se han producido Ac-IgE ante la llegada de alergenos se produce una reacción alérgica, lo que no ocurre en un individuo normal, el cual puede poseer estos mismos Ac-IgE, sin que la llegada de un nuevo Ag provoque esta reacción.
Se ha descubierto recientemente que los alergenos, debido a su actividad enzimática proteolítica, pueden activar mastocitos de manera directa. De todas formas se desconoce la importancia relativa de los mecanismos no mediados por IgE frente a los mediados por IgE.

Los mediadores químicos liberados van a actuar sobre receptores específicos a nivel vascular y sobre receptores de irritación nerviosa lo que va a producir, de forma inmediata, en el tejido nasal y en particular sobre sus estructuras glandulares, neurales y vasculares, una reacción inflamatoria de tipo alérgico: vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y epitelial, infiltración celular (esosinófilos), estimulación de las glándulas exocrinas y edema de los tejidos. Esta reacción se va a diferenciar de la producida en un proceso infeccioso fundamentalmente por que la reacción inflamatoria de tipo infeccioso viene dominada por la infiltración celular de neutrófilos. Histológicamente los grandes cambios se producen a nivel de los vasos sanguíneos: turgescencia e hiperemia
Los mediadores químicos mastocitarios son productos algunos de ellos ya preformados o primarios mientras que son formados enteramente nuevos durante la reacción alérgica a partir de los fosfolípidos de membrana. Estos son:

· Histamina: es una amina vasoactiva, de potente actividad, ampliamente distribuida en los tejidos, fué el primer mediador de la reacción alérgica reconocido y es el más abundante. Se almacena preformada en los gránulos de los mastocitos. Una vez liberada difunde rápidamente gracias a su bajo peso molecular, ejerciendo su actividad biológica al unirse a receptores altamente específicos de la membrana celular (H1 y H2). Los receptores H1 se encuentra en cc de músculo liso del endotelio de los vasos y de los bronquios, cc caliciformes y en cc de la mucosa gastrointestinal. A nivel vascular produce la triple respuesta de Lewis: vasodilatación periférica, vasoconstricción central y edema. Las reacciones por ella producidas pueden ir desde el simple prurito al shock seguido se muerte. Clínicamente a nivel respiratorio se traduce en obstrucción nasal, prurito, aumento de la secreción de moco y broncoconstricción. En la mucosa nasal produce vasodilatación y plasmaféresis. La salida de plasma produce edema submucoso localizado preferentemente en el tejido eréctil de los cornetes y se produce por su acción vascular: aumento de los espacios intercelulares endoteliales, aumento la presión intracapilar y relajación de las arteriolas terminales. Estimula los nervios aferentes provocando un reflejo axonal con liberación local de neuropéptidos, lo que todavía provoca una mayor degranulación mastocitaria. Otras acciones adjudicadas a la histamina son la actividad para la producción de otros mediadores y la quimiotaxis para eosinófilos. La histaminasa producida por eosinófilos suprime la producción de histamina y la inactiva.
· Heparina: además su acción anticoagulante, ayuda a suprimir la producción de histamina, estimula la fagocitosis y la pinocitosis.
· Factor quimiotáctico eosinófilo en la anafilaxia (ECF-A): atrae eosinófilos al lugar de inflamación por quimiotaxis al actuar sobre sus receptores de membrana. Está preformado en el mastocito pero no en el basófilo. Se le considera responsable de la presencia de eosinófilos en la secreción nasal, especialmente cuando el contacto alergénico ha sido reciente.
· Factor quimiotáctico neutrófilo de anafilaxia (HMW-NCF): atrae neutrófilos y puede causar edema.
· TAME-esterasa e hidrolasas lisosómicas: son enzimas que provocan degradación.
· Cininogenasa, causa edema vasoactivo de la mucosa.

La acción de estos mediadores, y de los que luego se liberan en la fase tardía, sobre el sistema nervioso y sus terminaciones desencadena la liberación de mediadores químicos del sistema nervioso. Estos son los dos neurotransmisores clásicos del sistema nervioso autónomo, vía colinérgica y vía adrenérgica, y los neuropéptidos liberados en las terminaciones nerviosas.
· Acetilcolina: es el neurotransmisor de la vía parasimpática que se encuentra preformado en las vesículas sinápticas ejerciendo su acción al unirse a receptores específicos conocidos como receptores nicotínicos. Entre estos receptores son los denominados muscarínicos los que tienen interés en la RA. La activación de estos receptores produce vasodilatación e hipersecrección. Se bloquean con atropina.

· Noradrenalina: es el neurotransmisor de la vía simpática ejerciendo su acción a través de recetores específicos: alfa y beta. No parece que ejerza una acción importante en la fisiología del flujo nasal.

· Neuropéptidos: son péptidos que se liberan en las terminaciones nerviosas simultáneamente con los neurotransmisores. En la mucosa nasal pueden encontrarse tres tipos:
- Neuropéptidos ligados a nervios sensitivos: CGPT, la NKA, NKA, la sustancia P, y la GRP.
- Neuropéptidos ligados al sistema parasimpático: VIP.
- Neuropéptidos ligados al sistema simpático: péptido Y.
Los dos primeros tipos son vasodilatadores y el último vasoconstrictor.
La sustancia P es vasodilatadora y estimuladora de la secreción nasal siendo además capaz de liberar mediadores de los mastocitos y basófilos.
El VIP, la NKA y el CGRP son vasodilatadores y capaces de liberar histamina de los mastocitos.

3. Fase tardía.
Tras esta respuesta inflamatoria precoz o inmediata, se va produciendo otra respuesta inflamatoria tardía, que empieza 6-12 horas después. Esta segunda respuesta dependerá de la dosis de alergeno y de la sensibilidad del individuo a éste, por lo que no se produce siempre. Hitológicamente se caracteriza por el reclutamiento y posterior infiltrado del área de reacción alérgica de cc inflamatorias activadas: basófilos, mastocitos, eosinófilos, plaquetas, etc.
Clínicamente es la recurrencia de los síntomas entre 3 y 11 horas tras la exposición al Ag. Esta fase, como la anterior, se produce por los mediadores mastocitarios preformados y por los que tienen que ser sintetizados tras su liberación y que se les denomina secundarios. Estos segundos ejercen su acción de forma más lenta y tardía. Antes de su identificación se les conocía como sustancias de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). Las propiedades biológicas de todos estos mediadores son fundamentalmente la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular lo que causa en su conjunto la sensación de taponamiento nasal y un aumento de la secrección glandular responsable de la rinorrea mucosa.

· Derivados del ácido araquidónico: éste se encuentra normalmente esterificado formando parte de los fosfolípidos de membrana, siendo liberado por fosfolipasas tras la activación celular. Una vez libre se puede seguir dos vías metabólicas de degradación:
- La vía de la lipooxigenasa, dando lugar a diferentes leucotrienos y factores quimiotácticos lipídicos
- La vía de la cicloxigenasa dando lugar a las prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.
· Prostaglandinas: derivados de ac. araquidónico por vía de la ciclooxigenasa. Existen diversos tipos. En las respuestas de tipo I la principal es la PGD2, cuyos efectos biológicos no están claros habiendo al respecto una gran variedad de opiniones: espasmógenos, vasoactivos e inhibidores de agregación plaquetaria para unos, vasodilatación para otros. Esta vía de la ciclooxigenesa también produce tromboxano A, que es espasmógeno y provoca agregación plaquetaria. Son broncoconstrictores.
· Leucotrienos. Formados a partir del ac. araquidónico por la vía de la lipooxigenasa, son potentes mediadores de la inflamación, ejerciendo su actividad vasoactiva y quimiotáctica a concentraciones extremadamente bajas potenciando la acción de la histamina. Poseen factores quimotácticos para neutrófilos, eosinófilos y monocitos atrayendo y activando estas cc en el foco de reacción. Son potentes espasmógenos para la musculatura lisa, aumentan la permeabilidad vascular e incrementan las secreciones mucosas. Son broncoconstrictores. La sustancia de reacción lenta anafiláctica (SRS-A) está constituida por los leucotrienos C, D y E. Para muchos autores no se liberan en la reacción alérgica nasal.
· Proteasas: son la Kalicreina de la anafilaxis (BK-A) y las kininas. Constituyen todo un sistema bioquímico cuyo precursor son los kininógenos. Las kininas producen vasodilatación arteriolar, vasoconstricción del poscapilar venoso e incremento de permeabilidad vascular. Están implicadas en las respuestas de carácter tardío.
· Derivados de la lisofosfatidilcolina: mas conocidos como factor activador de plaqueta o PAF. Es un mediador extremadamente potente, siendo biológicamente activo a concentraciones muy bajas. Sus efectos pueden ser indirectos actuando sobre otras cc a las que activa par la producción de otros mediadores. Es un factor quimiotáctico y activador de leucocitos. Sobre los mastocitos induce la liberación de histamina. Aumenta la permeabilidad vascular y es espasmógeno de la musculatura lisa por lo que su acción es parecida a la de la histamina. Para algunos autores no intervendría en la reacción alérgica nasal.
Una de las características de las reacciones de hipersensibilidad inmediata es la presencia de eosinófilos en el infiltrado celular. En las enfermedades atópicas puede haber también eosinofilia en sangre, lo que podría indicar un aumento de la eosinofilopoyesis en estos enfermos. La presencia de eosinófilos en el foco alérgico se debe a la liberación de la sustancia eosinotáctica en el proceso de activación de la cadena de complemento. El papel que desempeña el eosinófilo en el foco alérgico nasal no está del todo claro, tras su activación realizada por la PAF y los leucotrienos, liberan al medio exterior sus gránulos que contienen proteínas que funcionan como toxinas catiónicas, además de ser activadores celulares que perpetúan la respuesta inflamatoria.

Esta fase tardía inflamatoria de la reacción alérgica es mucho más compleja de lo hasta aquí expuesto, posee diversos mecanismos de autorregulación que hace perdurar el estado inflamatorio que se llega a hacer autónomo. En esta situación se activa un estado de hiperactividad no específica de la pituitaria nasal o bronquial haciendo que ésta reaccione frente a estímulos inespecíficos no alérgicos: frío, humedad, polución, sustancias irritantes, etc. Esté hecho fisiopatológico tan importante en la RA se ha interpretado como un cambio en las condiciones en que se encuentra el sistema nervioso vegetativo en el alérgico. Es decir, que la sintomatología de la RA se ha de considerar producida por una interacción entre la reacción alérgica, sustancias mediadoras, desequilibrio vegetativo, receptores celulares y nucleótidos cíclicos intracelulares.
Este desequilibrio vegetativo presente en la RA es producto de una hiperactividad inespecífica relativa del sistema nervioso parasimpático, que no solo está presente en la RA, sino que también se produce en todas la Rinitis Vasomotoras. La consecuencia clínica inmediata de esta hiperactividad inespecífica parasimpática es que la mucosa nasal se torna hiperactiva frente a estímulos inespecíficos: frío, humedad, polución, sustancias irritantes, etc. Otra consecuencia de este fenómeno es un cambio en los receptores químicos de los tejidos nasales frente a los mediadores químicos (bloqueo del receptor adrenérgico), pero los receptores nasales no han sido todavía lo suficientemente estudiados como para poder comprender bien este fenómeno. Sobre los receptores poco más sabemos, que la mucosa nasal se constriñe por vasoconstricción alfa adrenérgica y se expande por una vasodilatación colinérgica.

En el individuo alérgico sensibilizado, para que se desencadene todo el ciclo fisiopatológico hasta aquí expuesto y se manifieste clínicamente, no basta con la llegada del Ag, sino que además tiene que concurrir normalmente una serie de factores desencadenantes. Mientras que no se dé la concurrencia de estos factores desencadenantes, decimos que se está en un estado de equilibrio alérgico. Este equilibrio es de una gran inestabilidad y son múltiples los factores que pueden romperlo:
- Factores específicos: sería la llegada de un aumento en la cantidad de alérgeno, de modo que sobrepasase lo que podría denominarse umbral alérgico. Durante una misma exposición alergénica mantenida (polinosis) el número necesario de alergenos para provocar respuesta va decreciendo. Y esta hiperrespuesta
- Factores inespecíficos: parece ser que descienden el umbral alergológico y pueden ser de tipo psicosomático, hormonales (menstruación) climáticos, etc.

En la fisiopatología de la RA no solo van a concurrir mecanismos inmunológicos, tal y como hasta aquí hemos descrito, sino que también van a influir las condiciones en que se encuentre el sistema nervioso vegetativo. Es decir, que la sintomatología de la RA se ha de considerar producida por una interacción entre la reacción alérgica, sustancias mediadoras, desequilibrio vegetativo, receptores celulares y nucleótidos cíclicos intracelulares.
Este desequilibrio vegetativo presente en la RA es producto de una hiperactividad inespecífica relativa del sistema nervioso parasimpático, que no solo está presente en la RA, sino que también se produce en todas la Rinitis Vasomotoras. La consecuencia clínica inmediata de esta hiperactividad inespecífica parasimpática es que la mucosa nasal se torna hiperactiva frente a estímulos inespecíficos: frío, humedad, polución, sustancias irritantes, etc. Otra consecuencia de este fenómeno es un cambio en los receptores químicos de los tejidos nasales frente a los mediadores químicos (bloqueo del receptor adrenérgico), pero los receptores nasales no han sido todavía lo suficientemente estudiados como para poder comprender bien este fenómeno. Sobre los receptores poco más sabemos, que la mucosa nasal se constriñe por vasoconstricción alfa adrenérgica y se expande por una vasodilatación colinérgica.

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